Selang waktu menunjukkan bagaimana obat anti kanker dan antivirus masuk ke dalam sel

Anonim

Beberapa pengobatan yang paling efektif melawan infeksi virus dan kanker termasuk dalam golongan obat yang disebut analog nukleosida. Ini adalah versi dasar dari blok bangunan molekuler yang dapat masuk ke sel dan dimasukkan ke dalam DNA, secara efektif melemparkan kunci pas ke dalam mesin yang virus dan sel kanker untuk membuat salinan dari diri mereka sendiri.

Senyawa seperti itu, yang termasuk agen kemoterapi seperti 5-fluorouracil dan gemcitabine, obat HIV populer seperti AZT, dan pengobatan hepatitis B yang kuat seperti asiklovir, telah secara dramatis mengubah hasil untuk jutaan orang yang menderita penyakit yang mengancam jiwa.

Para ilmuwan Duke University kini telah memodelkan bentuk dan gerakan biomolekul yang kompleks untuk membuat animasi yang menggambarkan bagaimana analog nukleosida dan nukleosida alami diangkut ke dalam sel. Inti dari sistem ini adalah molekul khusus yang secara tepat dinamakan transporter nukleosida konsentrasi, atau CNT. Film para ilmuwan menunjukkan CNT perlahan-lahan memindahkan muatannya seperti lift, berhenti di berbagai titik melintasi membran sel sebelum mencapai sisi lain.

Temuan mereka, diterbitkan awal online di Nature, memberikan informasi struktural penting yang dapat digunakan untuk merancang obat antikanker dan antiviral yang lebih cerdas dan lebih spesifik.

"Studi kami adalah yang pertama untuk memberikan visualisasi hampir setiap kemungkinan konformasi dari transporter ini dalam gerakan, " kata penulis studi senior Seok-Yong Lee, Ph.D., profesor biokimia di Duke University School of Medicine. "Dengan memahami bagaimana transporter ini mengenali dan mengimpor nukleosida, kita mungkin dapat mendesain ulang obat yang lebih baik untuk masuk ke sel-sel tertentu seperti yang menyimpan kanker atau virus."

Cetak biru untuk setiap organisme hidup terletak pada untaian bengkok dari DNA yang terkubur di dalam sel. Helai ini terdiri dari empat "basis" nukleotida - G, A, C, T, disusun sepanjang tulang punggung gula dan molekul fosfat. Setiap kali sebuah sel tumbuh dan membelah, ia harus membuat lebih banyak salinan dari untaian DNA asli tersebut. Oleh karena itu, sel-sel aktif terus-menerus mengimpor lebih banyak blok bangunan untuk mengisi materi genetik mereka, terutama nukleosida esensial, yang seperti basa nukleotida tanpa fosfat yang menempel.

Lima puluh tahun yang lalu, para ilmuwan merancang analog nukleosida pertama, meniru molekul yang merusak rantai pasokan konstruksi DNA ini untuk melumpuhkan sel-sel kanker dan virus yang berkembang pesat dan sangat membutuhkan.

Seperti rekan-rekan alami mereka, analog nukleosida dibawa melintasi membran sel oleh protein khusus yang disebut transport nukleosida. Dalam penelitian ini, kelompok Lee berusaha untuk menangkap salah satu pengangkut yang paling umum, yang dikenal sebagai transporter nukleosida konsentatif atau CNT, ketika melintasi membran.

Marscha Hirschi, seorang mahasiswa pascasarjana di laboratorium Lee, menggunakan teknik yang disebut kristalografi sinar-X untuk membuat gambar tiga dimensi atom-level protein. Dia kemudian mengambil serangkaian gambar CNT dalam konformasi yang berbeda untuk menghasilkan semacam video selang waktu dari transporter dalam tindakan: pertama, karena siap untuk menangkap uridin nukleosida pada permukaan sel; selanjutnya, ketika bergerak melintasi membran secara bertahap; dan akhirnya, karena melepaskan uridin di dalam sel.

"Kami menemukan bahwa ada wilayah pada protein yang disebut domain transportasi yang bertindak seperti lift, bergeser ke konformasi yang berbeda karena mengangkut kargo naik dan turun melintasi membran, " kata Lee. "Penelitian lain telah menunjukkan bahwa banyak pengangkut bergerak dengan cara ini, tetapi kami adalah yang pertama mencatat hampir semua tahap model lift. Pemahaman yang lebih rinci ini dapat memberikan platform untuk pengembangan obat di masa depan yang lebih selektif dan efisien.. "

Lee mengatakan bahwa transporter yang bertanggung jawab untuk mengimpor berbagai molekul yang berbeda, seperti neurotransmitter, metabolit, dan ion, menggunakan mekanisme yang mirip dengan CNT. Dengan demikian, temuan baru dapat memiliki implikasi yang menjangkau di luar infeksi virus dan kanker ke sejumlah proses fisiologis yang relevan secara klinis.

menu
menu