Keluarga besar protein pengatur gen memiliki kantong berukuran obat

Our Miss Brooks: First Day / Weekend at Crystal Lake / Surprise Birthday Party / Football Game (Juli 2019).

Anonim

Seluruh kelas protein yang disebut faktor transkripsi, yang mengatur aktivitas gen tertentu dengan berinteraksi dengan rangkaian DNA tertentu, telah diabaikan oleh industri farmasi karena sulit untuk merancang dan menyaring obat-obatan terhadap mereka. Tapi sebuah studi baru dari para ilmuwan di Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute menunjukkan bahwa kelompok kunci dari faktor transkripsi sebenarnya adalah 'druggable, ' termasuk beberapa yang dapat ditargetkan untuk mengobati kanker, penyakit metabolik, atau kondisi autoimun.

"Kami menemukan bahwa setidaknya tujuh protein bHLH-PAS memiliki kantong di mana obat-obatan akan cocok dan tetap terikat erat, " kata Fraydoon Rastinejad, Ph.D., profesor di Program Metabolisme Integratif dan penulis senior studi tersebut. "Itu sangat menunjukkan bahwa semua anggota keluarga memiliki celah yang mirip, tetapi secara kimia berbeda, yang dapat mengikat obat. Karena protein ini berfungsi sebagai 'regulator utama' untuk mengendalikan seluruh program gen, obat-obatan melawan target ini bisa memiliki efek yang lebih luas daripada yang tradisional yang memblokir enzim tunggal. "

Dalam studi baru, yang diterbitkan dalam eLIFE, Rastinejad dan laboratoriumnya pertama kali menentukan struktur protein NPAS 1 dan NPAS 3, masing-masing kompleks dengan mitranya, ARNT, menggunakan kristalografi sinar-X. Ketiga protein milik keluarga bHLH-PAS faktor transkripsi. NPAS1 dan NPAS3 mengontrol gen yang terlibat dalam perkembangan otak dan sumsum tulang belakang.

Tim Rastinejad kemudian membandingkan struktur baru dengan empat protein bHLH-PAS lainnya, termasuk dua yang sebelumnya dipecahkan, faktor hipoksia-inducible (HIF) 1α dan 2α. Dalam ketujuh protein, mereka mengamati dua rongga yang memiliki ukuran yang sama dan arsitektural diposisikan di mana molekul kecil bisa cocok. Karena tiga faktor transkripsi bHLH-PAS diketahui berinteraksi dengan molekul kecil, akan aman untuk mengasumsikan bahwa kantong ini adalah fitur umum dari seluruh keluarga bHLH-PAS.

Meskipun variasi dalam gen NPAS1 dan NPAS3 telah dikaitkan dengan gangguan otak termasuk autisme, mereka tidak target obat yang jelas karena fungsi mereka yang paling penting dalam kehidupan awal. Namun, modulasi aktivitas protein bHLH-PAS lainnya telah diusulkan untuk mengobati beberapa penyakit. Misalnya, menggunakan obat untuk memblokir HIF, yang membantu sel-sel bertahan ketika sedikit oksigen tersedia, dapat menghentikan pertumbuhan kanker tertentu. Mengubah fungsi dari regulator sirkadian jam (JAM) dan otak dan otot seperti protein ARNT 1 (BMAL1), yang menjaga fungsi sel tetap sinkron dengan ritme siang-malam, dapat mengobati masalah metabolik. Dan reseptor aril hidrokarbon (AHR), yang mengendalikan diferensiasi sel T, adalah target potensial untuk obat-obatan untuk meringankan penyakit autoimun.

"Fakta bahwa protein bHLH-PAS memiliki kantong pengikat ligan dalam arsitektur mereka menunjukkan bahwa mereka diatur oleh molekul kecil yang secara alami ditemukan di dalam tubuh, " tambah Rastinejad. "Itu berarti kita memiliki banyak hal tersisa untuk menemukan tentang faktor-faktor transkripsi ini. Kami mengantisipasi bahwa penelitian ini akan memacu banyak penyelidikan untuk menemukan aktivator dan inhibitor asli mereka dan menentukan bagaimana mereka mempengaruhi aktivitas setiap protein."

menu
menu