Struktur reseptor serotonin lengkap terlihat untuk pertama kalinya

Anonim

Sebuah tim peneliti dari Case Western Reserve University School of Medicine telah menggunakan teknologi mikroskop pemenang hadiah Nobel untuk melihat reseptor serotonin panjang penuh untuk pertama kalinya. Protein-protein kecil — kira-kira sepermilyar dari satu meter panjang — adalah target obat umum, meskipun informasi yang tersedia terbatas tentang struktur mereka. Sekarang, gambar-gambar baru yang diterbitkan di Nature Communications menyediakan snapshot dari reseptor, termasuk rincian tentang situs pengikatan molekuler yang dapat mengarah pada desain obat yang lebih tepat.

Reseptor serotonin duduk di membran sel di seluruh tubuh, termasuk otak, perut, dan saraf. Mereka sangat dinamis dengan banyak bagian yang bergerak, membuatnya sulit untuk ditangkap. Peneliti biasanya memecah reseptor menjadi beberapa bagian untuk mempelajarinya. Tetapi dengan mempelajari reseptor serotonin lengkap, para peneliti dalam studi baru menunjukkan bagaimana bagian yang berbeda berinteraksi. Para peneliti menggambarkan "orkestrasi yang tersetel dengan baik dari tiga gerakan domain" yang memungkinkan reseptor secara elegan mengontrol jalan lintas membran sel.

Studi ini mengungkap bagaimana reseptor serotonin bekerja, kata penulis pertama penelitian Sandip Basak, PhD, rekan postdoctoral di departemen fisiologi dan biofisika di Fakultas Kedokteran Case Western Reserve University. "Reseptor serotonin bertindak sebagai gateway, atau saluran, dari luar sel ke dalam, " katanya. "Ketika serotonin berikatan dengan reseptor, saluran mengubah konformasi dari tertutup menjadi terbuka. Akhirnya serotonin berubah menjadi keadaan 'peka', di mana saluran menutup tetapi serotonin tetap menempel. Hal ini mencegahnya dari diaktifkan kembali." Konformasi yang berbeda membantu reseptor serotonin berfungsi sebagai "gatekeeper" dalam membran sel.

Obat-obatan yang menempel pada reseptor serotonin dan menghambat mereka - juga disebut sebagai Setron - secara luas diresepkan untuk mengontrol muntah yang terkait dengan terapi kanker dan penyakit gastrointestinal. Tetapi banyak dari obat-obatan ini datang dengan efek samping yang parah. "Banyak orang yang mengonsumsi obat-obatan ini mengalami gejala yang tidak menyenangkan. Efek samping ini telah mencegah penggunaan yang lebih luas, " kata pimpinan studi Sudha Chakrapani, PhD, profesor psikologi dan biofisika di Case Western Reserve University School of Medicine. Dia menyarankan untuk merancang obat yang menargetkan konformasi reseptor serotonin tertentu dapat membantu.

"Desain sukses dari terapi yang lebih aman telah melambat karena saat ini ada pemahaman yang terbatas dari struktur reseptor serotonin itu sendiri, dan apa yang terjadi setelah serotonin mengikat, " kata Chakrapani. "Struktur baru reseptor serotonin kami dalam keadaan istirahat memiliki potensi untuk melayani sebagai cetak biru struktural untuk mendorong rancangan obat yang ditargetkan dan strategi terapeutik yang lebih baik."

Struktur yang baru terungkap menentukan tahap untuk menentukan struktur reseptor dalam bentuk aktif dan terikat obat. Penemuan ini sangat penting dalam melukiskan gambaran lengkap tentang cara kerja reseptor. Peneliti dapat menerapkan teknologi yang sama yang digunakan dalam penelitian baru - mikroskop cryo-electron - untuk mengungkapkan konformasi reseptor serotonin tambahan. Teknologi ini mendapatkan hadiah Nobel 2017 dan telah membantu para peneliti menyelesaikan struktur 3D untuk protein yang menjadi pusat batu ginjal dan penyakit lainnya. "Cryo-EM" memungkinkan para peneliti untuk memperbesar dan melihat struktur protein dalam detail atom. Mikroskop bertenaga tinggi mengambil snapshot protein dalam aksi, dan menyusunnya menjadi model struktural 3D.

menu
menu