Dari metabolisme ke fungsi-adaptasi struktural ekstrim fotoreseptor

Biomimikri, mengadopsi kejeniusan alam ke dalam desain (Juli 2019).

Anonim

Salah satu aspek yang paling membingungkan dari kanker adalah bagaimana sel-sel pasti dapat mengatur untuk mengaktifkan kembali gen-gen tertentu yang dapat mengubahnya menjadi tumor. Salah satu contoh, dibahas panjang lebar di sini kemarin, adalah pemulihan telomerase atau alternatif perbaikan telmore enzim yang memungkinkan replikasi krom yang tak terbatas. Contoh lain adalah penyusunan darurat dari hexokinases cadangan untuk memulai glikolisis tambahan.

Biasanya, sel mempertahankan tingkat basal glikolisis melalui ekspresi konstitutif dari gen hexokinase I. Hexokinase mengaktifkan glukosa dengan mengubahnya menjadi glukosa-6-fosfat. Pada titik ini, glukosa-6-fosfat dapat terus melalui glikolisis, atau melewati jalur fosfat pentosa untuk menciptakan NADPH, dan membangun blok untuk sintesis nukleotida. Banyak sel pasca-mitotik yang membutuhkan heksokinase yang lebih fleksibel menggunakan versi yang sedikit berbeda yang disebut hexokinase II. Jantung dan sel otot harus mampu meningkatkan aktivitas mereka ke tingkat tinggi dalam periode waktu yang singkat. Mereka memiliki hexokinase II yang melokalisasi membran luar mitokondria di mana ia dapat dengan mudah mengambil ATP untuk menghasilkan glukosa-6-fosfat.

Konsentrasi hexokinase II dalam sel kanker biasanya meningkat hingga 200 kali lipat. Oleh karena itu sel-sel ini dapat mempertahankan tingkat glikolisis yang tinggi bahkan di hadapan oksigen yang melimpah. 'Glikolisis aerobik ekstrim' ini pada tumor sering disebut efek Warburg. Anehnya, fotoreseptor juga menunjukkan ekspresi hexokinase II tinggi dan glikolisis aerobik, tetapi kanker retina sangat jarang. Ketika tumor terbentuk mereka biasanya terjadi baik di sel-sel epitel pigmen, atau di awal perkembangan kerucut yang memiliki knockout ganda untuk kedua salinan gen retinoblastoma mereka.

Gen retinoblastoma (RB) dikenal sebagai gen supresor tumor. Sangat penting dalam mengendalikan jumlah sel yang tepat dalam beberapa sistem sensorik yang membangun struktur sili yang rumit sebagai detektor. Di koklea, misalnya, ada kelebihan populasi sel-sel rambut dan kehilangan pendengaran ketika RB tidak ada. Pada orang dewasa dengan gangguan pendengaran, dimungkinkan untuk meregenerasi sel-sel rambut baru dengan secara artifisial mengurangi aktivitas RB. Beberapa peneliti bahkan menyarankan bahwa jalur kontrol RB adalah jalur besar yang pertama kali memungkinkan kehidupan multisel.

Retina dengan hati-hati berada di ujung dari apa yang mungkin secara metabolik. Ia hanya mampu mempertahankan outputnya yang luar biasa karena banyaknya akomodasi khusus yang disediakan oleh sel pendukungnya yang unik. Sebagai contoh, lapisan epitel berpigmen yang mencerna dan memperbarui bagian luar fotoreseptornya, atau sel glial di kepala saraf optik ke sel ganglion mana yang mengungguli mitophagy dari DNA mitokondria mereka yang rusak secara oksidatif. Baik batang dan kerucut harus meregenerasi segmen luar kaya lipid mereka dengan laju 10 persen per hari agar dapat terus berfungsi dengan baik.

Cara mereka berdua menciptakan blok bangunan untuk memasok perputaran cepat biomassa ini melalui glikolisis aerobik. Tetapi batang dan kerucut tidak memiliki metabolisme yang sama, dan dengan demikian, mereka dapat memenuhi fungsi yang sangat berbeda. Misalnya, batang secara metabolik lebih murah daripada kerucut dan hanya mengonsumsi sekitar 10 ^ 8 ATP per detik dalam kegelapan. Aktivitas batang juga jenuh dalam cahaya terang, sementara kerucut, yang tidak menjenuhkan, akhirnya menggunakan lebih banyak ATP di jalur sinyal downtream mereka.

Salah satu cara untuk melihat ke bawah kap mesin dan melihat apa yang membuat batang dan kerucut berdering untuk melihat apa yang terjadi ketika mereka berada di bawah tekanan. Dalam sebuah makalah yang baru-baru ini diterbitkan dalam Cell Reports, para peneliti memeriksa retina tikus yang memiliki heksokinase II dihapus dari batang atau kerucut. Mereka juga menyingkirkan gen tambahan untuk menciptakan model degenerasi retina seperti yang terjadi pada retinitis pigmentosa (RP). Untuk mengukur fluks melalui glikolisis aerobik, mereka mengukur produksi laktat oleh varius dehidrogenase laktat (LDH). Sekitar 90 persen dari total pasokan glukosa fotoreseptor berlanjut melalui glikolisis aerobik untuk membentuk laktat. LDH memediasi konversi dua arah antara piruvat dan laktat dan berfungsi sebagai saklar antara fosforilasi oksidatif glikolisis aerobik di mitokondria.

Para peneliti menemukan bahwa batang beradaptasi dengan penurunan glikolisis aerobik dengan meningkatkan jumlah mitokondria mereka sementara kerucut tidak. Meskipun batang bertahan hidup, glikolisis aerobik mereka yang berkurang menciptakan kekurangan nutrisi dan kehilangan kerucut berikutnya. Pola ini mencerminkan penghinaan primer yang diamati pada batang di retinitis pigmentosa yang kemudian diikuti oleh kematian kerucut. Pada akhirnya, para peneliti dapat menunjukkan bahwa kerucut bergantung pada laktat yang dipasok oleh batang.

Ini berspekulasi bahwa glikolisis aerobik diadaptasi dalam batang dan kerucut untuk menyediakan input glukosa yang cukup untuk memberi makan jalur fosfat pentosa mereka masing-masing. Generasi berikutnya dari NAPH dan sintesis lipid memungkinkan masing-masing untuk mendaur ulang jumlah kromofor visual yang tepat. Memahami kebutuhan hidup mereka yang unik sangat penting untuk menciptakan terapi untuk memulihkan batang dan kerucut yang berdegenerasi.

menu
menu