Ahli kimia menyusun metode baru yang kuat untuk memodifikasi molekul obat

Professor Cambridge - Pentingnya Umat Islam Belajar Sains [TEKS INDO TEKAN TOMBOL CC] (Juni 2019).

Anonim

Ahli kimia di The Scripps Research Institute (TSRI) telah mengembangkan teknik baru yang serba guna untuk membuat modifikasi — terutama satu jenis modifikasi yang sangat sulit, tetapi banyak dicari — untuk molekul obat yang kompleks.

Prestasi itu, yang dilaporkan dalam jurnal Science edisi 15 Januari, telah memungkinkan raksasa farmasi Pfizer untuk melanjutkan dengan evaluasi kandidat obat kanker yang menjanjikan yang sebaliknya tidak dapat dilakukan dalam jumlah yang cukup.

"Orang-orang dari perusahaan farmasi lain yang telah melihat rancangan awal makalah ini tidak dapat memperoleh informasi pendukung dengan cukup cepat, " kata penyelidik senior Phil S. Baran, Profesor Kimia Darlene Shiley di TSRI. "Saya berharap setiap perusahaan dalam bisnis pembuatan obat akan segera menggunakan kimia ini."

Teknik yang dikenal sebagai "pelepasan ketegangan-pelepasan, " juga harus memungkinkan konstruksi lebih mudah dari berbagai molekul selain obat-obatan, termasuk probe molekuler untuk studi biologi dasar, plastik, dan bahan lain yang terbuat dari senyawa organik.

Hambatan Pfizer

Proyek ini dimulai dengan permintaan Pfizer untuk membantu mensintesis molekul yang dikenal sebagai bicyclo (1.1.1) pentan-1-amine, yang diperlukan untuk membuat kandidat obat kanker. Laboratorium Baran sering bekerja sama dengan Pfizer dan perusahaan farmasi lain untuk memecahkan masalah sulit dalam kimia medis dan proses.

Metode tradisional mensintesis bicyclo (1.1.1) pentan-1-amine meninggalkan banyak hal yang diinginkan. "Sebagian besar rute sintetis yang diterbitkan sebelumnya memerlukan tiga hingga lima langkah dengan pereaksi beracun dan hanya menghasilkan puluhan miligram, " kata Ryan Gianatassio, mahasiswa PhD di TSRI yang merupakan penulis pertama studi ini.

Pfizer membutuhkan kilogram bicyclo (1.1.1) pentan-1-amine untuk studi praklinis calon obat kankernya, dan perusahaan harus mengesampingkan perkembangan obat itu hingga obat itu dapat membuatnya banyak.

"Kami membangun tim ahli kimia sintetis untuk mengatasi masalah yang menantang ini, termasuk ahli kimia dari lab Phil Baran dan kelompok kimia sintetis dan proses Pfizer, " kata Michael R. Collins, ilmuwan utama senior di perusahaan obat La Jolla Laboratories.

Baran dan timnya, termasuk Gianatassio dan rekan penulis pertama TSRI Research Associate Justin M. Lopchuk mampu memecahkan masalah pasokan untuk blok bangunan ini, memungkinkan sintesis yang relatif cepat dan mudah dari senyawa awal yang tersedia. "Dengan menggunakan prosedur kami, Pfizer dengan mudah menghasilkan lebih dari 100 gram, dan mereka sekarang berada dalam posisi untuk meningkatkannya lebih jauh dan memulai kembali program pengembangan obat yang tertunda, " kata Gianatassio.

Menambahkan Strain-Ring Structures

Baran menyadari bahwa metode baru bisa memiliki aplikasi yang lebih luas.

Bicyclo (1.1.1) pentan-1-amina adalah molekul "pegas-pegas" atau "cincin tegang", di mana atom karbon disusun dalam cincin pada sudut-sudut yang aneh, dengan energi ikatan yang relatif besar. Kimiawan farmasi tahu bahwa menambahkan struktur seperti itu ke molekul obat kadang-kadang sangat meningkatkan sifat obat: membuatnya lebih mudah diserap oleh usus, misalnya, atau memungkinkannya untuk menahan kerusakan oleh enzim dalam tubuh sehingga bekerja secara terapeutik untuk periode yang lebih lama.

Masalahnya adalah bahwa, dengan menggunakan metode tradisional, penyisipan struktur kecil ini ke dalam molekul obat yang lebih besar adalah sulit — begitu banyak sehingga ahli kimia sering harus mendesain ulang seluruh sintesis di sekitar struktur kecil yang ditambahkan.

"Cara yang mereka lakukan itu seperti menghias pohon Natal dengan meletakkan ornamen di tempat pertama dan kemudian menumbuhkan pohon di sekitarnya, " kata Baran. "Dalam banyak kasus mereka tidak akan mengejar itu karena waktu dan tenaga yang dibutuhkan."

Baran dan timnya menunjukkan bahwa mereka dapat menggunakan metode baru mereka untuk secara langsung menambahkan molekul cincin tegang yang disukai oleh kimiawan farmasi — propellane, disebut demikian karena strukturnya menyerupai baling-baling — ke molekul obat yang lebih besar. "Kita dapat membuat struktur cincin lima karbon dari klik propellane ke berbagai molekul obat dari jenis yang dikenal sebagai amina sekunder - kita sebut reaksi propelerisasi, " kata Lopchuck.

"Sebenarnya, dimulai dengan larutan stok propellane, kita dapat menggunakan teknik throughput tinggi untuk dengan cepat menguraikan matriks senyawa yang mengandung amina dengan bicyclopentyl moiety, daripada dengan susah payah mensintesis senyawa satu per satu, " kata Collins.

Tim melanjutkan untuk mendemonstrasikan modifikasi langsung serupa menggunakan dua struktur cincin tegang lainnya, azetidine dan cyclobutane.

Para peneliti TSRI juga menemukan bahwa mereka dapat menggunakan metode baru untuk menempelkan molekul dengan sangat tepat dan selektif untuk asam amino tertentu pada protein, sehingga pada prinsipnya memungkinkan penciptaan obat biologis baru serta reagen baru yang akan berguna dalam penelitian biologi dasar. "Teknik ini membuka dunia kimia yang laboratorium akademik dan komersial benar-benar ingin melihat tetapi tidak bisa, karena hambatan teknis, " kata Baran.

Informasi pendukung yang tersedia untuk umum tentang pelepasan ketegangan-pengepasan dimaksudkan untuk memungkinkan ahli kimia untuk mulai menggunakan teknik ini segera. Akun di balik layar dan foto definisi tinggi dari pengaturan reaksi baru dapat ditemukan di Blog Baran Lab, Open Flask.

"Ini dapat dianggap sebagai pembebanan cepat untuk kimia di samping tempat tidur karena itu adalah ilmu dasar yang akan memiliki dampak positif pada obat manusia dalam waktu singkat, " kata Baran.

menu
menu